Netflix memastikan semua pemeran utama dari musim pertama kembali di musim kedua. Mereka adalah:
Pemain inti yang kembali antara lain:
Iñaki Godoy sebagai Monkey D. Luffy
Mackenyu sebagai Roronoa Zoro
Taz Skylar sebagai Sanji
Emily Rudd sebagai Nami
Jacob Romero sebagai Usopp
Selain itu, musim kedua juga memperkenalkan sejumlah karakter baru dari Baroque Works yang diperankan aktor dan aktris berbakat seperti:
Charithra Chandran sebagai Miss Wednesday
Lera Abova sebagai Miss All-Sunday
David Dastmalchian sebagai Mr. 3
Camrus Johnson sebagai Mr. 5
Jazzara Jaslyn sebagai Miss Valentine
Daniel Lasker sebagai Mr. 9
Sophia Anne Caruso sebagai Miss Goldenweek